EGFR T790M靶向药对比:奥希替尼 vs 阿美替尼 vs 伏美替尼
来源:顺通健康微信stjk003 时间:2021-02-23 11:30

  EGFR突变作为NSCLC的驱动因素在亚洲患者中较为常见,我国NSCLC患者中EGFR敏感突变发生率约为40%~50%,这类患者可常规使用第一/二代EGFR-TKI治疗。但多数患者在接受治疗一年左右出现耐药和疾病进展,其中约60%的患者为EGFR T790M耐药突变,这类患者目前最有效的治疗药物为第三代EGFR-TKI。此前,阿斯利康的奥希替尼于2017年3月22日获NMPA批准上市,并在2018年纳入乙类医保,也是此前唯一纳入中国医保的三代EGFR-TKI药物。

  阿美替尼(曾用名:奥美替尼)是豪森药业开发的一款三代EGFR-TKI药物,在2019年4月申报上市,被纳入优先审评,2020年3月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,适用于既往经表皮因子受体抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

  伏美替尼(曾用名:艾氟替尼)的上市申请则在2019年11月提交,CDE网站公示后同样也被纳入优先审评。2021年1月,伏美替尼已经完成药品注册生产现场检查;同期,上海艾力斯医药科技股份有限公司发布临床试验批准通知书公告,也透露伏美替尼已经完成临床试验现场检查及生产现场检查,并预计将于近期获批上市。

  

 

  在WCLC2019会议期间,阿美替尼与奥希替尼横向对比的数据已经有所展示,不过,当时的数据还没有完全成熟。

  

 

  现在,阿美替尼的Ⅱ期数据已经成熟,可以预见随着伏美替尼的加入,EGFR T790M肺癌领域治疗格局也将再次发生改变。

  

 

  药物发现

  阿美替尼和伏美替尼都是在奥希替尼骨架基础上开发的Me-too类创新药,也都经历了通用名的更替,在药物设计上可以说是殊途同归,酸根也都是使用的甲磺酸。

  

 

  阿美替尼和伏美替尼都是基于奥希替尼进行的结构修饰,阿美替尼是在吲哚环使用环丙基替代了甲基,这一策略外在表现类似诺氟沙星和环丙沙星,甲基和乙基属于同系物替换,也是常用的药物设计手段。

  

 

  伏美替尼则是针对苯环上甲氧基取代进行优化,使用2,2,2-三氟乙基替代甲基,同时引入N原子,涉及到同系物替换和电子等排体理论。另外,结合蛋白空间位置考虑,阿美替尼和伏美替尼在蛋白中也有足够的空间容纳。

  临床研究

  1. 基线特征

  奥希替尼在国内已经拿下EGFR突变NSCLC的一线和二线用药资格,并且也是第一个证明在一线治疗EGFR突变NSCLC生存期优于其他TKI (吉非替尼、厄洛替尼)的EGFR抑制剂。奥希替尼针对EGFR T790M突变NSCLC(二线)的研究为代号AURA3的全球多中心、随机开放的Ⅲ期研究,共招募419名患者,奥希替尼组患者中位年龄62岁,女性占比62%,亚洲患者占比65%,患者此前全部接受过EGFR-TKI治疗,约60%患者接受过吉非替尼治疗。

  

 

  

 

  AURA3临床设计和患者基线数据(来源:NEJM)

  阿美替尼和伏美替尼都是依据II期临床研究数据提交附条件上市申请。在AACR 2020会议期间,陆舜教授以口头报告形式,展示了阿美替尼对EGFR T790M 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期临床最新研究结果。伏美替尼则是在ASCO 2020会议上公布了多中心单臂Ⅱb期(ALSC003)研究结果,并在WCLC2020会议上展示了I/II期剂量扩展研究中,伏美替尼对于脑转患者在不同剂量下的治疗数据。

  阿美替尼纳入的总人群中位年龄为61岁,女性占58.2%,ECOG评分主要为0和1,无吸烟史的患者为73.0%,23.4%的患者接受过≥2线治疗。

  

 

  阿美替尼临床设计和患者基线数据

  伏美替尼在ASCO2020会议上公布的患者基线数据同样显示,中位年龄为61岁,女性占55.8%,有ECOG评分为2的患者纳入,无吸烟史的患者为73.5%;WCLC2020会议中,披露的CNS患者基线特征如下图所示。

  

 

  伏美替尼I/II期剂量扩展,CNS患者基线数据

  2. 疗效

  疗效方面,三种药物均采用RECIST1.1标准评估。 奥希替尼治疗组的ORR为71%,中位无进展生存期(mPFS)10.1个月;对于脑转移患者中位无进展生存期(mPFS)为8.5个月,HR为0.32。

  

 

  AURA3研究疗效数据,来源NEJM

  阿美替尼对于总人群的ORR为68.9%,中位无进展生存期(mPFS)12.3个月;对于脑转患者ORR为60.9%,中位无进展生存期(mPFS)为10.8个月。

  

 

  阿美替尼疗效数据

  伏美替尼ASCO2020数据显示,ORR为74.1%,中位无进展生存期(mPFS)为9.6个月。彼时,伏美替尼对CNS患者的ORR为65.5%,mPFS为11.6月。

  

 

  伏美替尼疗效数据

  伏美替尼在WCLC2020会议期间公布的来源于I/II期剂量扩展CNS患者的研究数据显示,对于CNS患者,ORR在不同剂量中的数据如下图所示,80mg剂量组ORR为60.0%,mPFS在中位随访9.6个月内未达到(8.3,NR)。

  

 

  伏美替尼I/II期剂量扩展CNS患者数据

  3. 安全性

  安全性方面,奥希替尼组和化疗组的不良事件发生率分别为98%和99%,其中,奥希替尼组75%为1-2级不良事件。奥希替尼治疗最常见的不良事件为腹泻(41%),但严重腹泻(≥3级)仅为1%;其他不良事件包括皮疹(34%)、皮肤干燥(23%)和甲沟炎(22%)等。奥希替尼组分别有10例(4%)发生间质性肺病(9例<3级,1例死亡)和QT延长,永久停药发生比例较低(7%),4例(1.4%)发生致命不良事件(呼吸衰竭2例,肺炎1例,缺血性中风1例)。奥希替尼组发生3级及以上不良事件的比例低于化疗组(23% vs 47%)。

  

 

  AURA3研究安全性数据

  阿美替尼(FAS)的AE发生率为93.9%,与药物治疗相关的AE比例为75.8%,与药物相关的≥3级AE发生率为15.6%,严重AE为5.3%。药物相关的AE导致中断治疗比例为2.5%,1例(0.4%)患者的死亡与药物导致的AE相关。阿美替尼治疗导致腹泻的发生比例较低(7.4%),≥3级的腹泻发生率为0.4%;临床研究中,推荐剂量下未见间质性肺炎的报道,但仍需在服药期间注意。

  

 

  阿美替尼安全性数据

  伏美替尼安全性方面,209名患者(95.0%)有至少一种不良事件(AE)发生,大部分为1级或2级且耐受性良好。最常见的不良事件是天冬氨酸转氨酶升高(33 [15.0%])、上呼吸道感染(33 [15.0%])和咳嗽(33 [15.0%])。19.1%的患者发生了3-5级AE,最常见的是γ-谷氨酰转移酶升高(n=4),3例死亡患者,其中2例可能与研究药物无关,1例尚未确定。伏美替尼治疗中,腹泻的发生率同样较低(6.0%),≥3级的腹泻为0.4%。

  当然,现在阿美替尼和伏美替尼都并非最终数据,仍需等待后续研究。目前,阿美替尼和伏美替尼分别在与吉非替尼开展随机、双盲、Ⅲ期对照的一线治疗研究。此外,阿美替尼也在开展非小细胞肺癌II-IIIB期和围手术期的辅助治疗研究等;伏美替尼在开展针对EGFR 20 外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC研究;近期,也获得II-IIIA期非小细胞肺癌术后辅助治疗的临床批准。

  治疗费用

  价格方面,由于伏美替尼尚未上市销售,不足讨论,但奥希替尼和阿美替尼的价格和商业化路径对于伏美替尼而言,具有重要参考意义。

  目前,阿美替尼55mg/片的最新最低中标价为490元,按一盒20片装,每盒9800元。2020年12月28日,国家医保局和人力资源社会保障部正式公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》,阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)纳入其中,降价64%,谈判价格为176元/片,即每盒3520元。纳入医保后,阿美替尼月治疗费用将从近3万元降至1万多(推荐剂量为110mg,每天一次;约每月3盒)。

  2020年,奥希替尼的一线、二线用药资格全部纳入医保目录(2020年),此前,仅二线用药资格属于医保报销范围。目前奥希替尼80mg/片的多地中标价为510.00元,月治疗费用约1.5万(推荐剂量为80mg,每天一次),3月1日之后将执行新的医保支付标准。

  2020年CSCO指南中,奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐级别被上调为I级推荐(1A类证据);对于经一/二代EGFR-TKI治疗失败再次活检T790M阳性的广泛进展患者,奥希替尼同样为I级推荐(1A类证据)。

  

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